5月26日，2022年美國臨牀腫瘤學會年會(2022 ASCO)報告摘要正式發布，Mirati Therapeutics也在官網發布了KRAS G12C抑制劑Adagrasib (MRTX849)在NSCLC隊列注冊數據（registration-enabling）更新結果。基於KRYSTAL-1研究，Adagrasib (MRTX849)已先後向FDA、EMA提交KRAS G12C突變NSCLC適應症的上市申請，目前正處於審評階段。   一直以來，Adagrasib(MRTX849)和sotorasib（AMG 510）兩款藥物的开發動態備受關注，且开發速度相近，時常被放在一起對比分析。隨着KRYSTAL-1研究中NSCLC隊列數據的更新，這兩款藥物在KRAS G12C突變NSCLC領域的治療潛力也在不斷明朗。   在此，我們基於Adagrasib(MRTX849)的2022 ASCO數據和sotorasib（AMG 510）的2022 AACR數據，做簡單分析。當然，由於並不是頭對頭的臨牀研究，本文也不是標準意義上的優劣分析，僅供參考。

  一、患者基线特徵和試驗設計

在有效性數據分析前，我們首先再次回顧一下兩個藥物相應試驗的患者基线特徵，以明晰患者健康狀況和先前治療對有效性的可能影響。   Sotorasib公布在AACR的數據顯示，CodeBreaK 100研究納入的174例患者中位年齡64.1歲，女性佔比52.3%。多數患者存在吸煙史（81.6%）和疾病轉移，90%以上的患者接受過鉑類化療和PD-1/L1免疫治療，82.8%的患者同時接受過以上兩種治療，中位治療线級爲2。  

來源：2022 AACR

  Adagrasib在2022 ASCO公布的摘要數據顯示，KRYSTAL-1肺癌隊列納入的116例KRAS G12C 突變NSCLC 患者中位年齡64歲，65% 爲女性。98.3% 的患者接受過免疫治療和化療，中位治療线級爲 2 。可以看出，總的來說兩項研究的患者基线基本相似，中位年齡相同。單純從目前數字來看，KRYSTAL-1研究更多的患者同時接受了化療和免疫療法，但先前治療的中位线級兩個研究相同。   在研究設計上，Sotorasib採用每日一次（960mg）給藥方案，主要終點ORR由盲態獨立中心依據RECIST v1.1標準判定，對OS的中位隨訪時間已經達到24.9個月。  

來源：2022 AACR

  Adagrasib的給藥方案是每天兩次（600mg，BID），主要終點和排定標準Sotorasib相同。  

來源：Mirati Therapeutics

二、有效性數據

有效性數據方面，sotorasib在2022 AACR公布的2年隨訪數據顯示，隨着患者評估人羣的擴大，ORR達到了40.7%，這一數字高於去年ASCO（37.1%，124例患者）會議和FDA的批準數據（36%，124例患者）。疾病控制率（DCR）和中位無進展生存期（mPFS）分別爲83.7%和6.3個月。中位響應持續時間爲12.3個月，50.6%的響應患者在接受治療1年時響應仍在持續。 

來源：2022 AACR

  總生存期方面，sotorasib的mOS爲12.5個月，2年OS率爲32.5%。 

來源：2022 AACR

  而adagrasib的最新數據顯示，ORR（BICR）爲42.9%（48/112），疾病控制率爲79.5%（89/112）；31名患者仍在接受治療。中位 DOR 爲8.5 個月（95% CI 6.2–13.8），中位 PFS 爲 6.5 個月（95% CI 4.7–8.4），中位 OS 爲 12.6 個月（95% CI 9.2–NE）。  目前來說，Adagrasib早期顯示的高ORR和DCR率並未轉化爲優勢的生存數據。盡管adagrasib的ORR依舊略高於sotorasib（42.9% vs 40.7%）,但應該已經不存在顯著差異，何況sotorasib的DCR超越了adagrasib。其實，ORR和DCR任何一個單獨數據並不能代表療效優劣，對此應保持謹慎態度。   推薦閱讀：KRAS抑制劑胰腺癌數據出爐！Sotorasib和Adagrasib誰更優？

在mPFS和mOS上，sotorasib和adagrasib目前來說也是不分伯仲。Sotorasib的mPFS爲6.3月，對應的adagrasib爲6.5個月。金標準mOS上，Sotorasib爲12.5個月，adagrasib爲12.6個月，幾乎相等。

  三、安全性

在安全性方面，隨着接受治療的患者人數增加，更能準確地反映藥物耐受情況。Sotorasib在2021 ASCO和2022 AACR更新的兩次數據中顯示相似的結果，所有不良事件發生比例約爲70%左右，3級及以上不良事件的發生率約爲20%左右。  

來源：2021 ASCO

來源：2022 AACR

  Adagrasib在此次公布116例患者的安全性數據顯示，所有治療相關 AE (TRAE) 的發生率爲97.4%，≥3級TRAE爲45.7%，2例5級TRAE和8 (6.9%)例患者因TRAE 停藥。總的來說，adagrasib的安全性與此前公布的數據相似，只不過嚴重不良事件的發生比例有所增加（45.7%vs 21%）。相對於sotorasib而言，在療效相似的情況下，卻丟失了安全性優勢。   當然，adagrasib依舊可以與sotorasib相媲美，而且這也不會是adagrasib的最終數據。Mirati 和 Amgen 都在對各自的KRAS G12C藥物進行更大規模的III期確證性臨牀研究，安進預計將在今年第三季度公布研究結果，如果獲得陽性結果，sotorasib有望從加速批準轉變爲完全批準。Sotorasib完全批準之後，可能會使監管政策再次變化，尚不能確定PD-1的故事是否會在KRAS身上繼續演繹，但Mirati的新挑战已經來臨。   Sotorasib首年上市，銷售額爲9千萬美元，adagrasib的境況或許可以預見。這種表現又率先體現在Mirati公司股價上：5月27日盤前交易階段大跌30.72%。有消息指出，adagrasib目前的有效性數據已經處在Jefferies 分析師的最低預期。如今，伴隨着安全性擔憂，這種顧慮會進一步延伸至adagrasib的聯合用藥研究。   小 結

總的來說，MRTX849和AMG510在KRAS G12C突變肺癌領域的PK已經有了階段性結果，但還不是最終結局，包括兩種藥物在結腸癌、胰腺癌等其他疾病或亞組以及聯合治療領域，MRTX849和AMG510的競逐仍將繼續。   國產KRASG12C藥物表現如何以及其他值得關注的臨牀研究，敬請關注醫藥魔方對2022 ASCO的後續報道，後台回復“ASCO”獲取本屆會議摘要集731頁PDF（Abstracts Book）。