8月2日，$綠葉制藥(HK|02186)$的羅替高汀緩釋微球（LY03003）上市申請獲藥監局受理並納入優先審評，用於治療帕金森病。

這意味着，繼抗抑鬱藥領域獲批托魯地文拉法辛後，綠葉制藥又將在中樞神經系統（CNS）藥物領域拿下一款重磅產品。

然而，除了帕金森病和抑鬱症以外，還有許多CNS細分領域仍存在大量未被滿足的臨牀需求。

例如，神經分裂症、阿爾茨海默病等被認爲是難以治愈的“硬骨頭”，其未滿足的臨牀需求很大程度上源於這些疾病的復雜性。其中，阿爾茨海默病被稱爲“藥物开發的墳墓”，在2004年至2021年間有近100種化合物在Ⅱ期或Ⅲ期研究中遭遇失敗。

盡管开發CNS藥物具有較大的難度和風險，但由於市場進入壁壘高，且空間潛力巨大，仍吸引着許多藥企搶灘布局。

一、微球、iPSC…帕金森治療新突破

以帕金森病爲例。

帕金森病（PD）是一種常見的中老年神經系統退行性疾病，其臨牀表現包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙，同時伴有抑鬱、便祕和睡眠障礙等非運動症狀。常染色體突變是帕金森病的一大病因，10%的患者存在帕金森病家族史。

據統計，全球有上千萬名帕金森病患者在這種頑疾中掙扎。我國的帕金森患者人數亦在持續增長，預計將從2005年的199萬人上升到2030年的近500萬人，幾乎佔到全球帕金森病患者人數的一半。

帕金森病類似於糖尿病，也是一種終生難治的疾病，需要患者長期服藥治療。早期診斷和用藥治療可以改善症狀、延緩疾病進展。

左旋多巴是早期帕金森患者的標準藥物治療。但是，對於長期使用左旋多巴治療的中晚期帕金森病患者，可能會出現症狀波動和異動症等現象。

帕金森病患者異動症的處理原則

資料來源：《中國帕金森病治療指南（第四版）》、招商證券

盡管此前國際藥廠研發了貼劑、通過胃管連續給藥或手術治療等，但仍存在一些問題，例如損傷性、依從性差等。

截至目前，全球已有超過40種抗PD藥物上市，其中以DR激動劑Neupro、MAO-B抑制劑Azilect和多巴胺替代藥Duodopa最爲暢銷。綠葉制藥自研的羅替高汀緩釋微球（LY03003），便是在DR激動劑的基礎上進行了劑型創新。

作爲全球首個產生持續性多巴胺能刺激的周制劑，羅替高汀緩釋微球每周給藥一次，患者用藥後可持續釋放藥物一周至數月，依從性大大提高，且兼具療效和安全性。

綠葉制藥還尋求“出海”，在美國和日本同步开發LY03003。同時，研發每月給藥一次的羅替高汀微球制劑（LY03009），以進一步創新劑型。

除此以外，帕金森病的治療手段還延伸至誘導多能幹細胞（iPSC）領域。

8月2日，國家藥監局批準了睿健醫藥帕金森新藥NouvNeu001的臨牀試驗申請。這也是全球首個進入IND階段的帕金森領域化學誘導iPSC藥物。

與左旋多巴和DBS物理治療相比，NouvNeu001的機制是通過化合物調節實現高純度神經元亞型分化，與體內原有神經元連接並增強細胞分泌功能，以達到綜合性的治療效果，不僅副作用更小，而且可以解決患者腦部功能神經元的缺失問題。

iPSC分化的多巴胺能神經元治療帕金森病 來源：沙利文報告

同類產品中進展最快的是BlueRock Therapeutics的BRT-DA01，已進入臨牀Ⅰ期，作用機制是將iPSC誘導爲多巴胺能神經元重建神經網絡，實現恢復運動功能、提高生活質量。

另外，國內還有一些新興藥企將目光投向帕金森病的iPSC研究管线，包括士澤生物、艾凱生物和躍賽生物等。

二、競逐精神分裂症市場

相較於帕金森病，精神分裂症更具危害性，患者羣體也更爲廣泛。

作爲一種嚴重的精神障礙類疾病，精神分裂症的病因尚未明確，具有慢性致殘性特徵，尤其在青壯年人羣中發病率較高，往往導致精神病患者精神上喪失能力，無法從事正常勞動。

目前，全球約有2400萬人患有精神分裂症。據Frost&Sullivan數據顯示，中國精神分裂症患者數量由2016年的662萬人增加至2020年的678萬人，並預期2030年患者人數將達到698萬人。

不過，龐大的患者需求也帶來了可觀的市場空間。中國精神分裂藥物市場規模從2016年的64.1億元增至2020年的72.7億元，CAGR達3.9%，並預計2030年增長至159億元。

精神分裂症的主要症狀，包括陽性症狀、陰性症狀和認知障礙三種。目前，市場上針對陽性症狀的藥物相對較多，效果也較爲顯著，然而，針對影響超過50%精神分裂患者的陰性症狀和認知障礙的藥物卻十分稀缺。

抗精神病藥物（APs）作爲精神分裂症治療的首選方案，已歷經三代演進。第二代抗精神病藥被廣泛應用於臨牀，其作用機制是對多巴胺（AD）和5-HT（5-羥色胺）雙重阻斷，尤其對多巴胺的阻斷更爲特異性，從而有效降低錐體外系不良反應的發生率，主要藥物包括奧氮平和利培酮等，但主要針對陽性症狀，對改善陰性症狀和認知障礙療效有限。

抗精神病藥的分類 來源：國泰君安證券研究

此外，由於短效口服制劑存在依從性低、療效欠佳等缺陷，藥企轉向研發長效針劑。

目前，在國內已獲批上市的二代藥物中，長效劑產品包括注射用利培酮微球（每兩周注射一次）和棕櫚酸帕利哌酮注射液（每月注射一次）。其中，綠葉制藥自研的注射用利培酮微球（LY03004，Rykindo，瑞欣妥），已分別於2021年1月、2023年1月獲NMPA、FDA批準上市，使用周期爲兩周注射一次。

綠葉制藥研發的另一款長效針劑——棕櫚酸帕利哌酮注射液（LY03010）是一種緩釋混懸注射液，使用周期更長，每月給藥一次，而且上市申請已獲得NMPA受理，還計劃向美國FDA提交NDA。

除此以外，還有更長效的制劑。強生旗下楊森制藥开發的棕櫚酸帕利哌酮於2021年9月獲FDA批準上市，是首個並且是唯一一個每年僅注射兩次的精神分裂症藥物。

從市場前景看，據IQVIA數據顯示，2021年抗精神病藥長效針劑在全球和美國的銷售額分別達到約71億美元和約44億美元，我國抗精神病藥銷售額也達到61.6億元。

在創新藥布局方面，$再鼎醫藥(HK|09688)$引進了Karuna Therapeutics研發的KarXT。

KarXT是一種口服的M1/M4首選毒蕈鹼激動劑，也是並具雙重機制的新式藥物，由xanomeline和trospium chloride兩種有效成分構成，不像以往的抗精神分裂症藥物多針對多巴胺能和血清素能通路。如果順利獲批，KarXT將成爲50年來首個治療精神分裂症的新種類藥物。

KarXT藥物組成與功能 資料來源：德邦研究所

2023年3月，Karuna Therapeutics宣布KarXT用於治療成人精神分裂症的Ⅲ期EMERENT-3研究達到了主要終點，並計劃於2023年中期向FDA提交上市申請，預期2024年商業化上市。

另外，KarXT的EMERGENT-2（NCT04659161）III期臨牀試驗也達到了主要和次要終點，不僅臨牀數據優異，可顯著減少精神分裂症患者的陽性和陰性症狀，且總體耐受性良好。目前，再鼎醫藥正着手在中國啓動一項針對精神分裂症患者治療的橋接研究。

三、結語

一直以來，中樞神經系統領域都是醫藥研發的難題，由於相關疾病的機制尚未完全明確，導致許多藥企都摔了跟頭。

然而，隨着科技的進步和對神經科學研究的深入了解，一些藥企逐漸找到了新的研發方向和機會，並取得了一定進展，期待未來能有更有效的的治療方案問世。

參考資料：

1.綠葉制藥公告、財報

2.《誘導多能幹細胞（iPSC）產業現狀與未來發展藍皮書》，沙利文

3.《京新藥業-002020-首次覆蓋報告：精神神經領域龍頭，創新轉型曙光初現》，國泰君安

#醫藥領域反腐正駛向深水區#

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