作者 | 鄭潔 來源 | 深藍觀

 對於傳奇生物而言，這是一次冒險後，鯉魚躍龍門的質變。

美東時間2月28日，傳奇生物（LEGN.US）等待了多時的好消息傳來：在經歷3個月的推遲審評後，FDA（美國食品藥品監督管理局）通過了強生/傳奇生物的BCMA CAR-T藥品ciltacabtagene autoleucel（以下簡稱：西達基奧倫塞）的上市申請。

由於這款CAR-T中國藥企自主研發和參與申報，加上上市之路也一波三折，在FDA一錘定音之前，外界曾將其與2月11日同爲國內藥企的信達生物PD-1出海滑鐵盧做對比。

不過，免疫治療等專業領域人士們早就確定，FDA這次一定會通過西達基奧倫塞的審批。

“大概率會通過的。”2月26日，一位前FDA參與藥品評審的科學家透露。此前，西達基奧倫塞審批延期的原因不是藥品本身安全和有效性的問題，而是FDA需要更多時間審查公司提交的更新信息。

這是繼2月初FDA高調宣布對中國新藥產品審批收緊之後，中國藥企的一次翻身之仗。

FDA此次批準傳奇生物的CAR-T是基於一項1b/ II期臨牀結果，經過強生“加持”的西達基奧倫塞通過了大考。

“考試”通過的原因顯而易見。符合FDA標準的臨牀試驗對照終點、來自全球多中心臨牀試驗數據以及同類最優的臨牀數據：ORR（總緩解率）和sCR（嚴格完全緩解率）相比於BMS要Abecma高得多（98% vs 73%；83% vs 33%），而且在適應症上，MMA（多發性骨髓瘤）確實也存在着不少空白。

總之，傳奇/強生這款產品獲批，進一步表現臨牀價值是FDA審批的核心標準之一。這說明，即使在FDA對中國的產品審批收緊之後，能解決實際臨牀需求的藥物還是有希望成功出海。

對於傳奇生物而言，這是一次冒險後，鯉魚躍龍門的質變。臨牀試驗風險巨大，找到好的靶點和機制是必然中的偶然。

而對於強生來說，這也是一次偶然的、突破常規道路的BD。

當一家大型跨國藥企突然發現自己在CAR-T賽道落後時，偶然地發現了一個“璞玉”，即使早期臨牀數據還很粗糙，但它相信自己積累多年的制藥工藝和新藥上市能力能雕琢出最優潛力的美玉。這又是必然中的偶然。

兩種“偶然”結合在一起，成爲了中國Biotech通過源頭創新成功出海的典型案例。

強生看中了什么？

早在2017年6月的ASCO（美國臨牀腫瘤學會年會）上，傳奇生物公布了西達基奧倫塞的早期臨牀數據：35例的臨牀試驗接近100%的客觀緩解率，數據一出，舉座皆驚。

這個數字曾經引來不少爭議，包括目前和傳奇生物一同开發申報的西達基奧倫塞的合作夥伴強生。一位對雙方接洽事件有了解的人士表示，在數據發布當天，強生方面有科學家對此感到質疑。

但2017年，強生競司的CAR-T產品紛紛上馬，在這個時間節點，強生很需要一款CAR-T。

“先是範博士去了強生總部溝通了數據，過了沒多久，強生方面來了20多個人去傳奇總部南京實地盡調。”以上人士表示。

顯然，盡調後結果積極。2017年12月，強生與傳奇生物作價3.5億美元首付款籤訂了協議，共同研發和商業化西達基奧倫塞；分成方面，大中華區傳奇生物分七成，強生分三成，除此之外全球分账“五五开”。

在2017年強生聯合傳奇生物做CAR-T的消息傳出後，中國國內的醫藥同行們也頗爲震驚，傳奇生物當時尚且名不見經傳，爲什么強生獨獨看中傳奇生物？

另一位業內資深人士透露，強生與傳奇生物的合作充滿了偶然性。

“如果按照強生一貫自下而上的BD模式，這個藥可能就合作不成。”一位業內資深人士說，這打破了強生一貫BD的流程，是一場自上而下的BD。

傳奇生物成立於2014年年底，按照傳奇生物首席科學家範曉虎博士所說，最开始實驗室是由庫房改建而來的，設備和其他部門共用，整個傳奇生物只有幾個人。

2017年，範曉虎在ASCO上發表西達基奧侖賽的早期臨牀數據時，強生一位科學家也在現場，正是這位在強生擔任高管的科學家邀請範曉虎去強生討論LCAR-B38M的產品。

“如果按照通常的BD模式由下往上推進，傳奇這個項目可能到不了強生高管手中。”以上業內人士表示。

彼時對於國內的CGT（細胞和基因療法）負面聲音不絕於耳，從上面的監管到下面企業做的事，離國外成熟水平都有很大一段距離。

但據一位內幕人士透露：強生當時想法是，靶點和東西都是好的，至於細節，可以後面討論。

“這個項目就像一塊璞玉，胚子好，後面如何雕琢，是強生的事”。

其實，快速推進該項目也是強生的需求。因爲強生自己在CGT領域很長時間並沒有新東西，而在分秒必爭的新藥上市界，同行搶先上市一步，碗內的羹就被分去不少。

“不過，傳奇的這款產品能夠快速和強生籤約，還是靠着高層的推動，如果按照常規的流程，有BD部門發現，然後牽頭，等开完會討論確定後，最終籤約可能還要拖個兩三年。”上述人士解釋道。

因此，傳奇生物能夠抱上強生的大腿，首先是自己的種子足夠優秀；其次，也算是有一些運氣成分。

借船出海或成常態

即使已經獲得了全球大型制藥跨國企業真金白銀的背書，外界對於傳奇生物的質疑依然存在，甚至有做空機構還專門寫了做空報告。

能被機構做空，一方面說明企業本身有價值——毫無價值的騙子公司是沒有人盯着做空的；另一方面也多少說明，業內對傳奇生物的疑慮有多深。

確實，流言蜚語始終也伴隨着傳奇生物。

除了最开始海內外一致質疑的臨牀數據，還有不少業內人士也質疑傳奇生物本身臨牀試驗和申報的能力——不可否認的是，強生的參與大大提升了西達基奧侖賽的上市推進。而且在強生入局後，所有的臨牀試驗和申報都以強生優先。

2017年，西達基奧倫塞的臨牀試驗分成了國內版（LCAR-B38M）和海外版（JNJ-4528）。

2018年3月，西達基奧倫塞獲得了國家藥監局开出的臨牀試驗批件，成爲我國首個獲批臨牀的CAR-T療法產品。

但之後復星凱特的CAR-T首個獲批，藥明巨諾的CAR-T都拿到第2個適應症了，傳奇生物的CAR-T在國內的上市還在路上。

而強生的進度也被BMS/藍鳥超了車，同樣在2020年向FDA提出BLA申請，BMS/藍鳥的CAR-T在去年3月就已上市。在分秒必爭的新藥上市界，同行搶先上市一步，碗內的羹就被分去不少。

臨牀細胞因子風暴的管理是CAR-T類藥品進行臨牀試驗的重要步驟。

2017年9月，金斯瑞生物公告，在上海長徵醫院的一位參與西達基奧倫塞臨牀試驗的患者死亡，死亡原因爲嚴重的細胞因子風暴引起的溶瘤綜合徵導致的急性腎衰和高血鉀症。

雖然在臨牀試驗中，受試者因副作用死亡的情況並不少見，但這個案例依然被業內作爲傳奇生物臨牀副作用管理能力的一個注解，在後來不斷被提起。

很多業內人士認爲，西達基奧倫塞如今能有這樣良好的安全性，強生對其的工藝改造功不可沒，甚至也有人認爲，在海外申報中，強生起主導作用。

“不管在美國還是在日本，強生和傳奇生物都是共同申報方，”一位業內人士爲傳奇生物做辯護，“強生改了多少是商業機密，但一款CAR-T的靶點和作用機制是頂層機制。”

2019年，強生公布在美國做臨牀的CARTITIDE-1的1b/ II期結果，西達基奧侖賽在中位隨訪時間爲6個月時達到100%的總緩解率。

而之後在中位隨訪12.4個月時，獨立委員審查給出的客觀緩解率爲97%，包括67%的嚴格的完全緩解。

基於以上數據，2020年底，強生/傳奇便以此向FDA滾動提交西達基奧侖賽BLA（生物制品執照申請）。

此後，西達基奧侖賽的臨牀數據不斷滾動提交，在傳奇生物2021年12月更新的CARTITUDE-1研究數據中，總緩解率(ORR)高達97.9%，82.5%的患者獲得了嚴格的完全緩解（sCR）。

相比之下，Abecma的總緩解率爲72%，嚴格完全緩解率爲28%，中位緩解持續時間爲11個月，達到嚴格完全緩解率的中位緩解持續時間爲19個月。

雖然臨牀試驗結果不完全等同於真實世界藥效，但初步來看，強生/傳奇生物的CAR-T在效果上應該會領先很多。

相對於在國內謹慎的消息釋放，強生/傳奇生物這款CAR-T在海外發布了更多的信息。

定價方面，強生方面透露西達基奧侖賽的定價爲 46.5萬美元，略高於Abecma的41.9萬美元。

生產方面，黃穎表示起步將在新澤西州的一個工廠生產，這或與歐洲的商業需求有關。

渠道方面，強生將與傳奇“分而治之”，也就是說，在美國傳奇也將參與推廣，強生主要集中在社區銷售，傳奇則將專攻美國醫院市場的推廣。

在西達基奧倫塞落後競品一年才獲批的情況下，目前西達基奧倫塞能選擇的差異化路徑就是“已上市產品中的擁有最佳療效”。

傳奇生物CEO黃穎向美國媒體表示，西達基奧倫塞的臨牀數據必須很有說服力——這也是傳奇生物和強生一直試圖向外傳遞的。

而此次拿到BLA批件，之前對這款產品的質疑也將雨打風吹去，最終要靠市場和科學、靠實事求是說話。“畢竟一款藥到底怎么樣是患者和臨牀醫生說了算，而不是業內的評價。”最後，以上業內人士透露道。

出海：破局CAR-T的國內商業化困境

中國的創新藥在海外報臨牀，有沒有MNC（跨國藥企）的支持，在成本、效率和申報時間上都是天壤之別。未來如果要搶進度，“借船出海”大概率是一條必由之路。

但這背後，是自己的產品足夠優秀，才有MNC看得上。

強生/傳奇生物的這次成功是充滿了隨機性的夢幻旅程，像是千裏馬遇上自己的伯樂後大展宏圖。而對於天價CAR-T在國內的商業化困境來說，傳奇生物試水了另一種可能。

中國創新藥的高價創新，商業化運作是非常重要的一環。當國內的支付端支持力不再時，源頭創新和出海，要么選擇其一，要么兼而有之。

演藝界有句話叫“大紅靠命”，放到創新藥企業裏也是同樣的道理。無數個國產Biotech“拋頭顱灑熱血”，花錢如流水不計成本創新，但最後像傳奇生物這樣找對靶點和“大腿”的少之又少。

傳奇生物這次的“冒險”很有意義，對照2月中旬信達生物PD-1的出海折戟，FDA的大門再打开，西達基奧侖賽成功上市，對於中國想出海的藥企來說，是打了一劑強心針。